Evaluation in vivo et efficacité thérapeutique

Des modèles génétiques d’animaux phylogénétiquement éloignés des maladies humaines sont aujourd’hui utilisés en recherche clinique. Récemment, la preuve de concept que des modèles génétiques pourraient être obtenus par transfert de gène somatique chez diverses espèces animales (y compris les primates non humains), permet d’envisager la possibilité de mieux imiter les maladies du cerveau associées à des mutations génétiques spécifiques. En effet, le développement de ces nouveaux modèles rend accessible :

• le test de nouvelles stratégies thérapeutiques et l’établissement d’une preuve de concept de leur efficacité.
• le développement et la validation in vivo de nouvelles méthodes d’analyse du fonctionnement cérébral, telles que des tests comportementaux ou des approches par imagerie biomédicale.

Au sein de NeurATRIS, les applications d’Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) (y compris l’imagerie par tenseur de diffusion, IRMf) et de spectroscopie RMN (SRM) fournissent des informations sur les atteintes anatomiques du système nerveux central, la dégénérescence des faisceaux de fibres et les défauts biochimiques. De nouvelles méthodes en développement au stade préclinique, apportent des informations fonctionnelles, telles que les concentrations locales de glutamate ou de glucose (Glu-CEST, Glucose-CEST). Toutefois, la recherche précise des mécanismes neurodégénératifs associés aux différentes pathologies d’intérêt pour NeurATRIS, comme l’agrégation anormale de protéines, les pathologies axonales ou la démyélinisation, nécessitent la mise en œuvre d’autres approches d’imagerie complémentaires.

En ce qui concerne la Tomographie par Émission de Positons (TEP), des radiotraceurs nouvellement développés comme le 11C-PIB ou le 18F-DPA714 sont actuellement utilisés pour détecter les plaques séniles et l’inflammation des neurones, même si leur spécificité relative reste actuellement contestée. De nombreux développements d’autres radiotraceurs innovants, plus spécifiques, sont actuellement en cours et bénéficieront des capacités de production nouvellement disponibles au sein de NeurATRIS, permettant la mise à disposition de la communauté scientifique de radioligands marqués au carbone 11, au Fluor 18 ainsi qu’au Zirconium 89.

Bien que l’amélioration clinique soit l’objectif ultime des développements thérapeutiques, la fiabilité des biomarqueurs cliniques utilisés pour le suivi lésionnel ou thérapeutique peut présenter quelques limitations selon le stade de développement de la maladie ou encore à cause d’interférences (médicaments par exemple). Des échelles d’évaluation des maladies existent, mais elles ne permettent pas toujours d’établir une relation fiable entre mécanisme d’action d’un nouveau traitement et impact réel sur la maladie.

C’est pourquoi les méthodes existantes de suivi lésionnel et thérapeutique ont besoin d’être affinées afin d'évaluer, chez les animaux et chez les patients, la pertinence, la prédictibilité et la fiabilité de différents indicateurs de dysfonctionnement cérébral et/ou de récupération, aussi bien sur le plan fonctionnel et structurel in vivo.

Parallèlement, les modèles animaux existants sont insuffisamment caractérisés quant à leur capacité d’imitation du mécanisme de la maladie. Leur prédictibilité une fois transposés à la clinique, a fréquemment besoin d’être vérifiée et validée. Ainsi, l’évaluation préclinique et clinique de l’effet de nouvelles thérapies ont jusqu’ici négligé les effets secondaires potentiels des traitements putatifs et se sont concentrées sur les symptômes majeurs, laissant un large panel de déficits moteurs et cognitifs inexplorés. Identifier ou affiner les caractéristiques comportementales clés précliniques et cliniques reste par conséquent un enjeu important.

Le programme de recherche « Evaluation in vivo et efficacité thérapeutique » se concentre ainsi sur 3 aspects méthodologiques des étapes précliniques et cliniques menant au développement et à la validation :

• De modèles animaux pertinents (rongeurs et primates non humains) afin d’accélérer la translation de nouvelles techniques d’imagerie et méthodes comportementales de la préclinique à la clinique.
• De biomarqueurs d’imagerie spécifiques du cerveau, permettant notamment un suivi longitudinal et une mesure quantitative des processus lésionnels et d’efficacité thérapeutique après traitement.
• De tests évaluant les déficits moteurs et cognitifs spécifiques des différentes maladies, à la fois chez les patients et dans les modèles animaux.